Фармацевтические субстанции и их особенности - Yaboltushka.ru

Фармацевтические субстанции и их особенности

2.2 Фармацевтические субстанции

(ОФС 42-0074-07 ГФXII)

Фармацевтическая субстанция – стандартизованное биологически активное вещество или стандартизованная смесь биологически активных веществ, полученные методами синтеза или с применением биологических, молекулярно — генетических или клеточных технологий, предназначенные для приготовления лекарственных препаратов.

Требования данной статьи распространяются прежде всего на индивидуальные органические вещества. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения, а также неорганических веществ, возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в частных фармакопейных статьях.

Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые для изготовления готовых лекарственных форм.

В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований. Названия фармакопейных статей на такие субстанции должно включать название и катиона, и аниона. Например, Натрия диклофенак, Калия диклофенак или Амлодипина бесилат или Доксазозина мезилат или Кетамина гидрохлорид. Названия субстанций, являющихся по своей химической природе сложными эфирами, пишутся слитно. Например, Бекламетазондипропионат, а не Бекламетазона дипропионат или Бетаметазонвалерат, а не Бетаметазона валерат.

Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре JUPAC, структурную формулу, эмпирическую формулу и относительную молекулярную массу.

Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе и гигроскопичности.

Для твердых субстанций необходимо указание «кристаллический», «мелкокристаллический» или «аморфный порошок». Характеристика кристалличности субстанции является одним из важных параметров, от которого зависит качество твердых дозированных лекарственных форм.

В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы.

Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность готовой лекарственной формы и ее фармако-технологические свойства.

Растворимость. Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, 96 % спирт, ацетон, гексан. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.

Подлинность. Для установления подлинности субстанции рекомендуется оптимальное сочетание физико-химических и химических методов – инфракрасной спектроскопии, абсорбционной спектрофотометрии, тонкослойной, газовой и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественных (в первую очередь специфических) химических реакций.

Температура плавления. Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура затвердевания, Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления. Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное вращение. Вводят для характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения. Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора, Цветность раствора. Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации изготавливаемой из этой субстанции лекарственной формы.

Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций.

Если субстанция окрашена, показатель «Цветность раствора» в нормативный документ включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн.

рН или Кислотность или щелочность. Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН или полуколичественное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2.

Посторонние примеси. Данное испытание предусматривает контроль продуктов деструкции и технологических примесей (полупродуктов и побочных продуктов синтеза); при этом могут контролироваться как идентифицированные, так и неидентифицированные примеси.

Для определения посторонних примесей могут быть использованы различные хроматографические и спектроскопические методы или их комбинации.

Для определения идентифицированных примесей рекомендуется применение указанных методов с использованием стандартных образцов примесей.

Если посторонние примеси не являются токсичными, их идентификация не является обязательной. При применении хроматографических методов для нормирования таких примесей допускается использование испытуемой субстанции в необходимых разведениях. При этом обычно нормируют содержание как отдельных примесей, так и их сумму. Содержание неидентифицированных примесей должно быть обосновано фармакологическими или токсикологическими данными.

Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.). Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).

Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (железо, медь и др.). Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.

Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солью).

Потеря в массе при высушивании или Вода. Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в частной фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды не должно превышать 0,5%.

Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.

Сульфатная зола. Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1 %. Отсутствие этого испытания в частной фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Тяжелые металлы. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,001 %, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Мышьяк. Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001 %.

Остаточные органические растворители. Содержание остаточных количеств органических растворителей, использующихся при получении субстанции, должно соответствовать требованиям ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных средств для парентерального применения. Указанные субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации.

Микробиологическая чистота. Микробиологическая чистота субстанций должна соответствовать требованиям ОФС «Микробиологическая чистота».

Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации.

Количественное определение. Для количественного определения активного вещества субстанции следует использовать прямые физико-химические и химические методы анализа. Если определение содержания активного вещества субстанции невозможно, проводят определение таких количественных показателей, которые связаны с содержанием активного вещества субстанции.

Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности.

Маркировка. Должна включать торговое и международное непатентованное название, информацию о назначении субстанции, название производителя, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату выпуска, номер серии, срок годности.

Срок годности. Срок годности субстанций определяется временем, в течение которого она соответствует требованиям нормативной документации. Срок годности субстанции может быть установлен хранением при обычных условиях или методом «ускоренного старения» при повышенной температуре.

Стандартные образцы.Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать только стандартные образцы ЕР, ВР, USP и ГСО (национальные стандартные образцы).

Субстанции, без которых нам не жить

Как страны ищут альтернативу прекратившимся поставкам активных фармацевтических субстанций из Китая и Индии

Глобальный кризис, вызванный пандемией COVID-19, ударил по фарминдустрии, в частности по мировому рынку фармацевтических субстанций (действующих веществ лекарств). Нарушено или прервано транспортное сообщение, сломаны цепочки поставок, рушится привычная модель всемирного разделения труда в мировой фарминдустрии. У российских фармпроизводителей появился новый стимул к ускоренному развитию производства активных субстанций.

Фото: Роман Яровицын, Коммерсантъ / купить фото

Фото: Роман Яровицын, Коммерсантъ / купить фото

Уступил первенство

Важнейшей составляющей фармацевтической промышленности является подотрасль, выпускающая активные фармацевтические субстанции. Именно их производство определяет инновационный уровень национальной фармацевтической промышленности и степень независимости лекарственного обеспечения страны.

До последнего времени основным поставщиком на мировой рынок активных фармацевтических субстанций для производства лекарственных препаратов оставался Китай, встроенный в логистическую цепочку всех мировых и российских фармкомпаний. Будучи крупнейшим в мире производителем активных фармсубстанций, Китай производил ежегодно около 3 млн тонн АФС. Китай первым выпал из обоймы.

Пандемия нарушила привычный уклад в мировом разделении труда. В феврале фармпредприятия в Китае стали массово закрываться, объем импорта китайских субстанций относительно января упал на 45% в натуральном и на 44% в денежном выражении. По данным RNC Pharma, в феврале 2020-го по сравнению с тем же периодом прошлого года объем импорта китайских АФС сократился на 34% в натуральном и выражении на 41% — в деньгах.

Вслед за Китаем экспорт своего фармацевтического сырья впервые остановила Индия, которая ввела запрет на вывоз 26 субстанций, производимых в кооперации с китайскими фармпроизводителями. Уход Индии и Китая с рынка активных фармсубстанций особенно сильно ударил по производителям антибиотиков и дженериков.

Эта ситуация заставила мировую фарминдустрию задуматься о том, как уйти от монопольной зависимости от Китая. Сегодня на первый план выходит защита своих национальных границ и национальных интересов. Фармкомпании бигфармы (20–50 крупнейших фармацевтических компаний мира, каждая из которых имеет годовой оборот не менее $3 млрд) срочно трансформируют стратегию закупки АФС, ищут, где и какое сырье брать. Крупнейшие европейские фармкомпании начинают создавать транснациональные холдинги по производству активных фармацевтических субстанций в обход традиционных азиатских поставщиков. Sanofi, например, собирает в холдинг около десятка еще оставшихся в Европе производителей АФС. Скорее всего, это удастся сделать довольно быстро.

Читайте также  Комплименты для мужчин

По данным RNC Pharma, за два первых месяца 2020 года Китай уступил лидерство в денежном объеме поставок Швейцарии, импорт которой уже за прошедший год вырос в 2,1 раза. Однако максимальную динамику за этот период показала итальянская компания «ФИС-Фаббрика», объем поставок которой за минувший год вырос в 160 раз в денежном выражении.

Но перекройка мирового фармрынка потребует технологической перенастройки фармпроизводств под другое сырье, причем в условиях инвестиционного и бюджетного дефицита. Поэтому фармпроизводители готовятся и к задержкам оплаты лекарственных препаратов. А это чревато приостановкой инвестиций в инновации, что может отбросить отрасль назад.

Сейчас для фармкомпаний очень важно найти баланс, который позволит им направить необходимые средства в прорывные области: цифровые технологии, персонализированную медицину, генетические или клеточные решения.

Интересные перспективы

«Китайский фактор возник не сегодня и не только из-за коронавируса,— говорит генеральный директор фармкомпании «Активный компонент» Александр Семенов.— Еще два года назад китайцы стали проводить жесткую экологическую реформу. За два последних года в Китае закрыли около 1 тыс. фармпредприятий, что привело к росту цен и на интермедиаты (промежуточные вещества, из которых производят субстанции), и на сами АФС».

В 2019 году Китай оставался абсолютным лидером поставок АФС в Россию — 51,7% в натуральном объеме и 17,9% в денежном выражении. В 2019 году Россия импортировала из Китая 299 наименований АФС, 90 из которых производятся только в Китае. Вторым крупнейшим поставщиком фармсубстанций в Россию является Индия, которая поставляет в Россию 234 АФС, 58 из которых уникальны. Это 26% сырья в натуральном объеме и 11,6% в денежном выражении. За 2019 год натуральный объем импорта индийских фармсубстанций вырос более чем на 20%, прирост в денежном выражении составил 31%.

Россия в этом плане имеет очень интересные перспективы, считают эксперты. По данным RNC Pharma, в 2019 году общий импорт активных фармацевтических субстанций (АФС) в России составил 13,2 тыс. тонн, что 10,2% больше, чем годом ранее. В денежном выражении импорт АФС достиг 132 млрд руб., что на 36,6% больше, чем в 2018 году. За последний год средние цены на субстанции выросли на 24% — с 8,1 тыс. до 10 тыс. руб. за 1 кг. Обновляется и ассортимент импортируемых субстанций. В 2019 году Россия приобрела 808 торговых наименований АФС, что на 30 больше, чем в 2018-м. Спектр международных непатентованных наименований (МНН) тоже расширился: в 2019-м — 580 позиций, тогда как годом ранее — 568.

Кстати, понимая, что эпидемия COVID-19 в Китае грозит перебоями в поставках сырья, российские импортеры, по данным RNC Pharma, поспешили сформировать стратегический запас АФС. За первые два месяца 2020 года Россия импортировала АФС на 22,6 млрд руб., что на 18,5% больше, чем за аналогичный период 2019 года. В страну было ввезено 2,2 тыс. тонн активных фармсубстанций, прирост в натуральном выражении достиг 31%. Объемы импорта превысили показатели декабря прошлого года как в натуральном (+7,8%), так и денежном (+2,5%) выражении.

Новая ниша

В СССР производство фармацевтических субстанций находилось на высоком уровне. Организационная структура, наличие технологий и квалифицированных кадров, участие науки в производстве позволяли выпускать продукцию, соответствующую мировым стандартам. Фармацевтическая индустрия СССР практически полностью обеспечивала субстанциями свои заводы по выпуску готовых лекарственных средств, экспортировала субстанции, а также оказывала техническую помощь в создании производств за рубежом. Например, в 1968–1969 годах специалисты из СССР построили в Хайдарабаде (Индия) завод по выпуску фармацевтических субстанций мощностью 850 тонн в год (там же выпускались и готовые лекарственные формы), заложив, таким образом, основу индийского производства субстанций.

В конце 1980-х объем фармацевтического рынка РСФСР составлял в ценах производителя около $2,5 млрд. После 1991 года производство субстанций в стране почти прекратилось. С 1992 по 2008 год объемы производства субстанций уменьшились более чем в 20 раз.

Сейчас крупнейшим производителем фармсубстанций в России является «Активный компонент», в портфеле которого более 30 продуктов. Компании Biocad и «Герофарм» работают на своих фармсубстанциях. В группу компаний «Фармасинтез», специализирующуюся на производстве фармацевтического сырья, входит пять заводов: в Иркутске, Санкт-Петербурге, Братске, Тюмени, Уссурийске. Первая линия завода «Братскхимсинтез» выпускает 30 наименований активных фармсубстанций. В нынешнем году «Фармасинтез» запускает вторую линию, где будет производиться до 100 тонн субстанций в год. Огромные средства в создание своего завода субстанций инвестирует «Балтфарма». В текущем году ПАО «Фармсинтез» открывает завод фармсубстанций в Санкт-Петербурге…

Однако для производства субстанций полного цикла нужны интермедиаты. В советское время их производили в Башкирии и Татарстане. До последнего времени основные закупки интермедиатов осуществлялись в Китае.

«Нет никаких препятствий для производства интермедиатов в России,— уверен ректор Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета Игорь Наркевич.— Любые субстанции — это в основном органика: углевод, водород, кислород, сера, азот. Все эти элементы присутствуют в природе. И сегодня не проблема восстановить большинство технологий. Это вопрос инвестиций».

Для синтеза интермедиатов необходимо создать технологическую цепочку, в основе которой сопряжение крупнотоннажной химии со средне- и мелкотоннажной.

Послевоенный Китай поднял химическую промышленность в отсутствие собственного нефтехима. У нас же есть центры крупнотоннажной химии — Тюмень, Казань и еще ряд регионов, в которых сосредоточены крупные нефтехимические комплексы. Рядом с заводом, производящим десятками тысяч тонн этилен, нет никаких проблем поставить фармпредприятие, считают эксперты.

Рано или поздно коронавирус уйдет, а проблема останется. До сих пор попытки нашего фармпрома перейти на отечественное сырье приводили к удорожанию конечной продукции. Испания, Индия, Китай производят субстанции миллионами тонн для всего мира, и конечно, их цены существенно ниже российских.

«Альянсы по производству фармацевтического сырья, которые возникают в Европе, вряд ли будут способны решить задачу по выпуску субстанций объемами в несколько сотен тысяч тонн,— считает президент группы компаний «Брайт вей» Людмила Щербакова.— Но может быть, это наша ниша? И здесь мы будем вполне конкурентны?»

Если сегодня Россия сфокусируется на производстве крупнотоннажных субстанций, мы сможем не только решить проблему собственной лекарственной безопасности, но и занять достойное место в мировом разделении труда.

Фармацевтические субстанции и их особенности

Необходимость изучения физико-химических и технологических характеристик фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также оценки их физического состояния, в частности размеров частиц и их морфологии (формы и вида поверхности), сегодня не вызывает сомнений [1, 7, 8]. Форма и размер частиц определяют большинство технологических характеристик порошков, таких как насыпная масса, сыпучесть, угол откоса, прессуемость, электризуемость, что, в свою очередь, сказывается на качестве готовой лекарственной формы (ЛФ) [4]. Форма частиц может оказывать влияние на процесс обработки и на свойства конечного продукта, например на текучесть или абразивность [7].

Дисперсность лекарственных веществ (ЛВ) имеет непосредственное отношение к их терапевтическому эффекту: с уменьшением размера частиц увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ, которое лучше растворяется, быстрее и полнее участвует в химических реакциях. От размера частиц зависит скорость и полнота всасывания ЛВ, его концентрация в биожидкостях при любых способах назначения в виде различных ЛФ. Так, например, противовирусный препарат Ацикловир в форме мази проявляет свое терапевтическое действие лишь при размере его частиц в готовой форме не более 50 мкм [6].

В работе Е.К. Гузева и др. [3] показано, что при сходном составе пяти серий крема Клотримазол в каждой из них обнаружены кристаллы разных размеров и форм, при этом изученные серии были изготовлены из субстанций разных производителей. Измерение размеров кристаллов показало, что препараты отличаются по долевому распределению частиц разных размеров.

Применение метода оптической микроскопии для выявления различий форм и размеров кристаллов лекарственных субстанций в препаратах от разных производителей позволяет при необходимости либо выявить фальсификат, либо подтвердить авторство истинного производителя.

Показатель «Размер частиц» характеризует качество препарата, а также подтверждает правильность проведения технологического процесса. Например, при выборе оптимального состава и технологии производства таблеток пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) было установлено, что свойства субстанций разных серий одной и той же фирмы отличаются, в частности, по форме и размеру частиц, контроль которых не предусмотрен нормативной документацией (НД) фирм-изготовителей. Именно поэтому изучение таких характеристик субстанций является одной из важных стадий исследований при разработке ЛФ препарата, так как от результата этих исследований зависит выбор технологии и основных параметров процесса получения таблеток [5].

Наибольшее влияние на технологические свойства порошков оказывает доминирующая фракция, однако в работах, проведенных на химико-фармацевтическом комбинате «Акрихин» авторы показали, что характеристика всех значимых фракций порошка необходима не только для стабилизации технологических параметров производства таблеток, но и повышения качества таблеток [4].

В настоящее время действующая Государственная фармакопея XIII издания (ГФ XIII изд.), НД фирм-производителей фармацевтических субстанций в основном не предусматривает требования к размеру частиц. Это приводит к тому, что субстанции, удовлетворяющие требованиям к качеству по имеющимся в НД показателям, оказываются порой непригодными для получения качественной ЛФ [4].

Показатель «Размер частиц» включен в крайне ограниченное число НД, а именно на субстанцию папаверина гидрохлорид (страна-производитель – Италия), эналаприла малеат (Индия), сальбутамол (Россия), кальция полистиролсульфонат (Япония), валсартан (Венгрия). При этом требования к размеру частиц и рекомендуемые методы не стандартизованы.

Целью представленной работы является изучение формы и размеров частиц фармацевтических субстанций с помощью метода микроскопии.

Материалы и методы исследования

Объектами исследования явились отечественные и зарубежные фармацевтические субстанции 26 наименований, используемые для производства различных ЛФ.

Читайте также  Эффективные и удобные контактные линзы acuvue® oasys® для длительного применения

Методика приготовления микропрепарата. На предметное стекло наносили небольшое количество порошка субстанции (примерно 0,01 г), добавляли каплю иммерсионного масла, равномерно распределяли смесь стеклянной палочкой, накрывали покровным стеклом, аккуратно придавливали, избегая сильного нажима. Препарат закрепляли на предметном столике микроскопа, частицы изучали при увеличениях × 100 или × 200, в зависимости от размера частиц каждой субстанции. Если размер частиц находился в широком диапазоне, измерение и фотографирование проводили последовательно при двух увеличениях, что давало возможность охарактеризовать форму частиц и определить средний линейный размер всех фракций. Увеличение подбирали так, чтобы измеряемые изображения частиц имели размер не менее 1 мкм.

Оборудование. Определение формы и размера частиц исследуемых субстанций проводили при помощи оптического микроскопа Olympus BX41 (Япония) (диапазон увеличений × 100 – × 400) с дополнительным источником освещения – Olympus KL 1500. Для документирования и обработки изображений использовали программу «ВидеоТест – Размер 7.0» (г. Санкт-Петербург), предварительно фотографируя три поля зрения с помощью цифровой фотокамеры DP–20.

Результаты исследования и их обсуждение

Форма частиц фармацевтических субстанций

Рассмотрение большого количества образцов субстанций показало, что все многообразие форм их кристаллов в плоскостной проекции может быть сведено к нескольким геометрическим фигурам. При этом необходимо отметить, что некоторые порошки могут содержать кристаллы разных форм и/или их фрагменты. Существование в практике большого количества методов для оценки формы частиц, которые часто дают несопоставимые результаты, вызывает трудности в понимании важности и необходимости проведения такого рода исследований. На данном этапе более приемлемым методом оценки формы частиц фармацевтических порошков можно считать метод, описанный в ГФ XIII изд., ОФС.1.2.1.0009.15 «Оптическая микроскопия» [2], требования которой гармонизированы с подобной статьей USP38-NF33 [9]. В ГФ XIII изд. приведена форма 6 групп частиц кристаллических порошков (рисунок).

Ряд авторов [4] предлагают внести некоторую корректировку в описание формы частиц групп 3, 4 и 5, а именно: термины «колоннообразные», «чешуйчатые», «пластинчатые» дополнить соответственно терминами «палочковидные», «пластинчатые» и «пластинчатые – объемные». Вместо 6-й группы (планкообразные) предлагается ввести новую группу – призматические и пирамидальные частицы, так как такая форма частиц достаточно широко представлена на рынке фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

На рисунке представлены частицы следующей формы:

1 – равносторонние: частицы с одинаковой длиной, шириной и толщиной, включая кубические и сферические частицы;

2 – игольчатые: тонкие, похожие на иглу частицы, или сходные с ней по соотношению длины и толщины;

3 – колоннообразные: длинные тонкие частицы с шириной и толщиной больше, чем игольчатые;

4 – чешуйчатые: тонкие, плоские с одинаковой шириной и длиной;

5 – пластинчатые: плоские, одинаковые по длине и ширине, но с большей толщиной, чем чешуйчатые;

6 – планкообразные: крупные, тонкие, пластинчатые частицы.

Частицы могут быть иной, неопределенной формы.

В фармакопее США те же группы частиц описываются следующими терминами: 1 – изодиаметрическая – частица примерно равной длины, ширины и толщины, включаются как кубические, так и сферические частицы; 2 – игольчатая – узкая иглообразная частица примерно равной ширины и толщины; 3 – колоннообразная – длинная, тонкая частица с шириной и толщиной большей, чем у игольчатой частицы; 4 – хлопьевидная – тонкая плоская частица примерно равной длины и ширины; 5 – пластинчатая – плоские частицы примерно равной длины и ширины с большей толщиной, чем у хлопьевидных; 6 – лейста – длинная тонкая лезвиеподобная частица.

Нами была изучена форма частиц 26 наименований фармацевтических субстанций. Среди них было выявлено 7 основных форм, 6 из которых нам удалось разделить на группы согласно ГФ ХIII изд. В изученных субстанциях преобладали частицы колоннообразной (включая палочкообразную) и пластинчатой формы – по 32 %. Далее в порядке убывания: сферические – 16 %, чешуйчатые – 12 % и по 4 % – игольчатых и планкообразных. В название группы № 3 (колоннообразная форма) нами было внесено уточнение («колоннообразная, включая палочкообразную»), так как форму частиц ряда субстанций (например, кетотифен, белсеразида гидрохлорид) можно более точно описать термином «палочки», чем «колонны». По этой причине мы предлагаем группу «колоннообразные» дополнить термином «палочкообразные». Частицы ряда субстанций имели другую форму, например призматическую (рисперидон, пирацетам), в связи с чем мы выделили их в отдельную дополнительную группу (№ 7).

В табл. 1 представлена классификация частиц по форме основной фракции, в правом столбце присутствуют фотографии частиц некоторых субстанций из каждой группы.

Форма частиц согласно ГФ ХIII изд.

Классификация фармацевтических субстанций по форме частиц основной фракции

Производство фармацевтических субстанций в России: пока ставим плюс

Фармбезопасность страны – задача не меньшей социальной важности, чем безопасность продовольственная. Производители лекарственных препаратов России достигли некоторых успехов на этом пути. А в самое последнее время открылась возможность для еще большего роста.

Еще в начале двухтысячных никто всерьез собственным производством субстанций не занимался. Слишком сложное это предприятие, с долгим периодом окупаемости. Перепродавать то, что произвели мировые фармлидеры, было проще и выгодней. Долгосрочные проекты вели лишь самые отчаянные энтузиасты. Конечно, государство со временем стало строить планы по обеспечению лекарственной безопасности, однако конкретных действий практически не предпринимало. В общем, то, что произошло впоследствии, стало для нас скорее неожиданностью.

Производство лекарственного средства в России на рубеже веков

Переход на рыночную экономику в 90-х годах сопровождался глубоким кризисом в фармпроизводстве. Первым и ощутимым результатом стало катастрофическое падение объемов реализации субстанций, выпускаемых на отечественных заводах. Производство субстанций лекарственного средства в натуральных показателях продолжало неуклонно снижаться вплоть до 2002 года. После чего начался медленный рост, который к 2005 году достиг 2860 тонн, то есть всего 16% от уровня 1992 года. Самой катастрофичной оказалась ситуация в производстве субстанций для антибиотиков. В 2005 году оно упало более чем в 40 раз от показателей 1992-го, а к 2007 году прекратилось вообще.

В 2014 году отечественные лекарства в сегменте розницы занимали лишь 24% рынка, остальное было импортом.

Параллельно падению объемов производства субстанций произошло уменьшение мощностей по их выпуску, в среднем на 60% в 2005-м по сравнению с тем же 1992 годом. По разным причинам были демонтированы или утратили значение производства порядка 132 наименований субстанций.

Резкое падение с дальнейшим медленным восстановительным ростом привело к тому, что, по оценкам экспертов, в 2014 году отечественные лекарства в сегменте розницы занимали лишь 24% рынка, остальное было импортом. В следующем году, когда курс рубля значительно снизился и рост цен на лекарственные препараты перегнал уровень инфляции, вопрос импортозамещения встал как никогда остро.

К слову, на тот момент в России уже действовала Государственная программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013-2020 годы, которую в узких кругах назвали «Фарма-2020». Российские производители лекарств получили возможность брать субсидии от Минпромторга и займы в Фонде развития промышленности по ставке 5% годовых. Также государство поддерживало их, ограничивая приобретение иностранных лекарств при госзакупках.

К концу 2010-х годов фармацевтический рынок в России вошел в число наиболее прибыльных, где рентабельность в среднем порой превышала 50%. Однако эти показатели критически зависели от внешнего фактора – речь идет об импорте фармацевтических субстанций, который увеличивался вслед за ростом отечественного производства лекарств.

По данным издания «Коммерсантъ», за первые 6 месяцев 2015 года импорт увеличился на 60% по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года. А в первой половине 2017-го фармацевты ввезли 6,5 тысяч тонн субстанций, что оказалось на 16% больше, чем за тот же период предыдущего года.

Производство фармацевтических субстанций. Мировая тенденция

В принципе ничего удивительного в этой ситуации нет. Общемировая практика говорит о том, что ни одна страна в полном объеме субстанциями себя не обеспечивает. Так, например, США, Германия, Великобритания, Франция практически не выпускают дженерических фармсубстанций. В США производятся лишь инновационные субстанции для собственного использования. Европейские лидеры по производству субстанций – Италия и Испания, страны с исторически сложившейся компетенцией в данном сегменте рынка.

Производство субстанций, в основном именно под лозунгом обеспечения фармбезопасности, периодически пробовали локализовать разные страны. Однако полностью решить эту задачу так никому и не удалось. Показательный пример – Бразилия, которая сорок лет тому назад взялась за активное развитие производств в данном сегменте, в основном при помощи частно-государственного партнерства. Со временем выяснилось, что ни создания новых субстанций, ни появления промышленных мощностей, которые бы поддержали этот процесс, не произошло.

То же самое постигло и Индию. Ни безопасности, ни инвестиционной привлекательности достичь этой стране в полной мере не удалось. Как считается, во многом потому, что решения по локализации не учитывали в структуре расходов на производство субстанций лекарственных средств таких нюансов, как, скажем, правила охраны окружающей среды, и вообще экологические нормы. Их обеспечение в иных странах легко могло заставить забыть слово рентабельность.

В общем, сегодня ни одна страна мира не может похвастаться тем, что полностью обеспечивает себя собственными субстанциями или готовыми лекарственными препаратами. Даже в Израиле с прекрасно развитой фармацевтической промышленностью, а равно в Германии, Франции и США, доля препаратов собственного производства полного цикла не превышает 40%.

Китайский кризис как шанс для российских фармпроизводителей

Возвращаясь к России. Отечественные предприятия по производству готовых лекарственных средств перешли на использование импортных фармацевтических субстанций. Предпочтение отдавалось дешевой продукции из Китая и Индии либо более современной, высокоэффективной европейской.

Фармацевтическая промышленность России стала зависимой от внешних закупок субстанций. Однако в 2018 году случился неожиданный микроколлапс. Крупнейший мировой поставщик Китай внезапно начал бороться за экологию, что привело к массовому закрытию химических фармпроизводств. Вокруг крупных китайских городов, где планируется проводить зимнюю Олимпиаду-2022, начали создавать свободные экологические зоны, вводить жесточайшие штрафы для фармпроизводителей, нарушающих экологические стандарты. Те в свою очередь оказались не готовы к переоснащению заводов надежными очистными сооружениями, требующими колоссальных вложений. Конечно, китайские субстанции на рынке не закончатся одномоментно, но цена на них будет продолжать расти.

Читайте также  Мрт костей таза

Ощутив на себе сокращение поставок, большинство российских производителей были вынуждены обращаться к нашим поставщикам. Китайский кризис может открыть новые перспективы для роста выпуска отечественных субстанций. Причем как на внутреннем, так и на внешнем рынках. Но чтобы использовать этот шанс, нужно быстро реагировать на изменения рыночной конъюнктуры. Сегодня спрос на определенные виды субстанций в несколько раз превышает возможности наших предприятий. И это уже действительно вопрос не столько конкурентоспособности, сколько лекарственной безопасности.

Производство субстанций в России: планы на будущее

С тем, что развитие компетенций в области производства субстанций в нашей стране с некоторых времен стало считаться залогом стабильности внутреннего рынка, уже никто спорить не будет. А вот то, что эта тема стала актуальной практически как единственная на сегодня возможность выхода на внешние рынки, российский производитель субстанций лекарственных средств прочувствовал совершенно недавно. Однако какими именно мощностями он сегодня располагает, чтобы воспользоваться ситуацией? И есть ли у него шанс сделать это вообще?

Открытие цеха фармацевтических субстанций на базе завода компании «Инфамед К»

Благодаря снижению курса рубля производить фармацевтические субстанции в России стало выгоднее. Многие компании начали задумываться о поставках сырья сторонним потребителям. Во всяком случае те, которые обладают соответствующими производственными мощностями. Те же, кто таковыми еще не обзавелся, начали активное движение в эту сторону.

Показателен опыт резидентов калининградского индустриального парка «Экобалтик», которые представляют формирующийся фармкластер, самый западный в стране. В октябре 2019 года на базе завода компании «Инфамед К» состоялся запуск цеха фармацевтических субстанций с проектной мощностью 2 тонны в год. Этот показатель значительно превышает потребности самого производства. Компания уже объявила о том, что в перспективе может взяться за контрактное производство для потенциальных партнеров. Благо современное оснащение нового цеха, наличие квалифицированных кадров и других факторов позволяет это сделать.

Именно такие предприятия, осуществляющие сегодня весь цикл мероприятий по разработке, изучению, развитию и производству оригинальных высокотехнологичных фармацевтических субстанций не только соответствуют приоритетам государственной политики в области обеспечения импортонезависимости страны, но и в дальнейшем будут служить укреплению отечественной фармацевтической отрасли, считают в Минэкпромторге РФ.

По данным этого ведомства, приведенным изданием «РБК», за все время работы программы «Фарма-2020» государством было поддержано более 500 фармпроектов, из которых примерно четверть участвовало в импортозамещении, и порядка 400 – в создании инновационных лекарств.

С учетом всех благоприятных сопутствующих факторов число российских компаний, производящих только фармацевтические субстанции, к настоящему моменту приблизилось к пяти десяткам. По данным на 2018 год, 268 препаратов из 618 международных непатентованных наименований, которые входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), производятся в России со стадии субстанций.

Считается, что расширение производства фармсубстанций в стране будет продолжаться. Тем более что государство не намерено оставлять это направление без внимания. В новой стратегии развития фармацевтической промышленности «Фарма-2030» вектор развития фармотрасли смещен в сторону глубокой локализации, включающей производство субстанций и выпуск фармпрепаратов полного цикла. А внушительное количество российских компаний, которые демонстрирует хорошую рентабельность производства субстанций, позволяет с некоторым оптимизмом смотреть в будущее российской фармы.

1.2.3. Факторы, влияющие на эффект лекарственных препаратов

  • Листать назад Оглавление Листать вперед

    Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.

    Для многих групп лекарств, если не для всех. установлена связь химической структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность действия и т.д. Существенно различается активность геометрических, оптических и пространственных изомеров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис- изомеров и т.д.

    Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства: ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.

    Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация — производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза — количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах действия (ЕД). Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в Государственной Фармакопее. При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действия и количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.

    Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие «суточная доза». Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и т.д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т.д.

    Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.

    При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую — так называемая «ударная доза». Для этих препаратов указывается также «курсовая доза», т.е. доза на курс лечения.

    При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев дозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств — замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.

    Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают). Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.

    Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при заболевании печени и почек уменьшается скорость биотрансформации и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и типа нервной деятельности человека.

    Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом (например, отсутствие биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушение синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и передается по наследству.

    Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др.), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т.д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2 раза.

  • Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Добавить комментарий

    ;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: